O número de pacientes com doença de Alzheimer está aumentando em todo o mundo devido ao aumento da expectativa de vida. A enfermidade é considerada a causa mais comum de demência. As características patológicas da doença consistem em deposições cerebrais de beta-amiloide agregado (Aβ) em placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares de proteína Tau hiperfosforilada, levando à disfunção sináptica e perda neuronal.
De acordo com pesquisadores portugueses, estudos do líquido cefalorraquidiano (LCR) – fluido biológico que tem relação com o sistema nervoso central (SNC) – , mostraram que vários processos biológicos são desregulados na doença de Alzheimer. Dentre os exemplos estão o sistema imunológico inato, a resposta inflamatória, a hemostasia, o processamento lipídico, a resposta ao estresse oxidativo e o funcionamento sináptico.
“Algumas dessas alterações já podem estar presentes nos estágios iniciais do transtorno”, explicam. Notavelmente, um estudo recente identificou três subtipos biológicos da doença de Alzheimer com base no proteoma do LCR de dois coortes independentes. O estudo indica hiperplasticidade, ativação imunológica inata e perfis de disfunção da barreira hematoencefálica, respectivamente.
No artigo, os cientistas pontuam que os estudos proteômicos geralmente comparam pacientes com doença de Alzheimer a indivíduos saudáveis. No entanto, pacientes portadores da enfermidade, mesmo em estágios iniciais correspondentes ao comprometimento cognitivo leve, mostram modificações no estilo de vida, mudanças na dieta, perda de peso e presença de comorbidades e tratamentos medicamentosos.
Como consequência, geralmente ocorrem alterações metabólicas, inflamatórias e imunológicas que podem potencialmente se traduzir em alteração do proteoma – conjunto de proteínas expressas por uma célula, tecido ou organismo em determinado momento.
De acordo com os autores, a existência de diferentes subtipos de doença de Alzheimer por meio da proteômica do LCR, juntamente com uma compreensão profunda dos mecanismos patológicos subjacentes em estágios iniciais, tem implicações significativas para a compreensão da doença. “Além disso, tem consequências profundas para o desenvolvimento de tratamentos modificadores, que podem precisar ser adaptados para beneficiar subtipos específicos da doença, eventualmente sendo ineficazes ou mesmo prejudiciais em outros”, esclarecem.
Identificação dos subtipos fisiopatológicos
Para identificar subtipos fisiopatológicos de comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer, o estudo focou nas fases iniciais da doença. Assim, recrutaram pessoas com comprometimento cognitivo leve que apresentavam biomarcadores de lesão amiloide e neuronal indicativos de alta probabilidade da enfermidade. Os pesquisadores também selecionaram um grupo controle de voluntários com comprometimento cognitivo leve sem quaisquer biomarcadores de deposição de Aβ ou lesão neuronal, assim como pacientes com comprometimento cognitivo leve com e sem patologia da doença de Alzheimer.
As descobertas revelaram o surgimento de dois principais subtipos consistentes de pacientes com doença de Alzheimer no estágio de comprometimento cognitivo leve. Esse achado ocorreu apesar de pequenas variações nos critérios diagnósticos, diferentes protocolos de preparação de amostra, uso e ausência de marcação, bem como diferentes abordagens de quantificação.
Esses subtipos podem ser descritos como disfunção imunológica e comprometimento da barreira hematoencefálica e hiperplasticidade. “Essas descobertas podem ter implicações significativas para o design e a interpretação de ensaios clínicos, pois pode haver uma associação entre a resposta ao tratamento e o subtipo específico de doença de Alzheimer ao qual os pacientes pertencem”, afirmam. O artigo ‘Pathophysiological subtypes of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease identifed by CSF proteomics’ foi publicado em 2024 na Translational Neurodegeneration.
