O cenário de tratamento da doença de Chagas é cercado de barreiras. Até o momento, existem apenas dois medicamentos disponíveis – nifurtimox e benzonidazol – que se mostram eficazes em pacientes com a doença aguda, na reativação em hospedeiros imunossuprimidos e na doença congênita, porque reduzem a carga parasitária no sangue e nos tecidos. Essas substâncias requerem longos períodos de administração – cerca de 60 dias – e, de acordo com a Iniciativa Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi), aproximadamente 20% dos pacientes interrompem o tratamento por causa dos efeitos colaterais, que incluem intolerância gástrica, erupções cutâneas e problemas neuromusculares. Esse é um dos motivos de muitos pacientes não darem continuidade ao tratamento ou relutarem em iniciá-lo.
Além disso, nenhum dos medicamentos pode ser administrado em gestantes ou pacientes em estágio avançado de doença cardíaca ou digestiva. “Esses medicamentos foram desenvolvidos na década de 1970 e são altamente tóxicos. Mas, como é uma doença que acomete indivíduos de classe social mais baixa, não é lucrativo para a indústria farmacêutica investir na doença”, lamenta o pesquisador Sergio Schenkman, professor doutor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) e membro da Academia Brasileira de Ciências e da ACIESP. A pandemia também prejudicou o panorama de tratamento, pois a fabricação das drogas foi reduzida e o uso atualmente está bem restrito. “Dessa forma, o medicamento não está sendo liberado para todos os casos crônicos, mas somente para os transplantados que podem ter risco de ativar a doença de Chagas”, acrescenta a médica infectologista Érika Alessandra Pellison Nunes da Costa.
Com o objeto de encontrar medicamentos que atinjam apenas o foco da doença, pesquisadores têm o desafio de identificar as proteínas-alvo do Trypanosoma cruzi que sejam relevantes para o desenvolvimento de remédios capazes de interromper especificamente algum processo importante para a proliferação do parasito, sem afetar outros processos do organismo humano. Um desses estudos foi desenvolvido por pesquisadores da Unifesp e do Centro de Química Medicinal da Universidade Estadual de Campinas (CQMED-Unicamp) – um Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Os pesquisadores descreveram uma molécula capaz de inibir in vitro a proliferação do parasito causador da doença de Chagas.
“Quando o parasito entra no organismo humano fica em uma situação diferente da que encontrava no inseto, porque temperatura, acidez e sais minerais tornam o local inóspito. Para se adaptar à nova área, o Trypanosoma cruzi utiliza a enzima TcK2 para se reprogramar e se multiplicar dentro das células humanas. Embora o sequenciamento do genoma do animal já preveja a existência dessa enzima, não sabíamos para que servia e a sua importância”, relata o professor Sergio Schenkman, que colabora no estudo desenvolvido por Tiago de Paula Marcelino, doutorando em Microbiologia e Imunologia na Instituição.
Em laboratório, o grupo testou, em células de cultura, 379 moléculas inibidoras de enzimas da mesma classe, e identificou duas que inibiam a enzima Tck2 e, consequentemente, o crescimento do parasito. Entre as moléculas inibidoras com eficácia está o dasatinibe, um medicamento utilizado no tratamento de leucemias mieloides agudas e crônicas. “Trata-se de uma ideia preliminar, pois é uma droga usada contra a leucemia que também afeta as células humanas e tem efeitos colaterais no organismo. Mas, a partir deste composto da enzima e do método de ensaio de sua atividade, derivados podem ser feitos quimicamente para aumentar a potência e gerar um novo medicamento”, acrescenta o professor.
Os próximos passos do estudo têm o objetivo de descobrir outros compostos que não afetem tanto o organismo animal ou humano, para continuar as pesquisas in vitro e, posteriormente, em animais e humanos. Além disso, são necessários novos estudos para redução dos custos, para chamar a atenção da indústria farmacêutica e para entrar na agenda do governo para investimentos.
O artigo ‘Identification of inhibitors for the transmembrane Trypanosoma cruzi eIF2α kinase relevant for parasite proliferation’ foi publicado no Journal of Biological Chemistry, em 2023. •
