O microambiente tumoral tem sido bem estudado em vários tipos de câncer gastrointestinal, incluindo o câncer colorretal. Afinal, a microbiota intestinal é um dos microambientes associados à carcinogênese do cólon. Entretanto, ao longo do tempo tem sido desafiador para os pesquisadores elucidar os mecanismos pelos quais a microbiota intestinal contribui para a carcinogênese e progressão do câncer. Isso ocorre especialmente devido a interações complexas com o hospedeiro, incluindo metabólitos e respostas imunes e inflamatórias.
Recentemente, pesquisadores japoneses realizaram uma revisão de literatura com o objetivo de fornecer uma visão geral da microbiota intestinal relacionada à enfermidade. De acordo com os cientistas, a carcinogênese do câncer colorretal está associada a fatores genéticos e ambientais, como variantes genômicas patogênicas, metilação do DNA genômico, dieta ou tabagismo. “Além disso, está ficando claro que a microbiota intestinal também está associada à carcinogênese do câncer colorretal”, afirmam.
Nos últimos anos, técnicas metagenômicas se concentraram em entender o papel da microbiota e do metaboloma no câncer colorretal inicial e carcinogênese do cólon. Uma delas é o sequenciamento Shotgun, que visa determinar a sequência de DNA do genoma de um microrganismo. Além disso, estudos de associação genômica ampla também visam determinar se há alvos modificáveis ou intervencionados para a doença.
Mecanismos
Os mecanismos de carcinogênese deste câncer são diversos. Os vários fatores envolvidos incluem variantes genéticas patogênicas e metilações de DNA, como inflamação do trato gastrointestinal, bem como influências alimentares. “Anormalidades microbianas no intestino humano causadas por inflamação ou vias de sinalização anormal também podem resultar em alterações de componentes das várias bactérias”, destacam os autores.
Entretanto, permanece incerto se a disbiose é a causa ou o resultado da inflamação. Ademais, não está claro se anormalidades na interleucina 6 (IL-6) causam a doença no contexto de inflamação ou se a citocina tem potencial carcinogênico na ausência de inflamação. “O mecanismo pelo qual a disbiose causa carcinogênese colorretal é pensado como mediado por várias anormalidades que desencadeiam anormalidades genéticas”, detalham.
De acordo com os autores, um mecanismo suspeito é que esse tipo de câncer ocorra quando a barreira da mucosa intestinal é comprometida pela disbiose. “Isso permite que substâncias tóxicas que podem danificar o DNA invadam o corpo humano”, acentuam. Outro mecanismo proposto é que as enzimas relacionadas à disbiose do metabolismo das espécies reativas de oxigênio levem a danos no DNA.
A disbiose também pode produzir várias citocinas que induzem proliferação celular aberrante, podendo aumentar o IL-6 e IL-1b. O resultado é o silenciamento de genes supressores de tumor pela metilação do promotor de DNA. Além disso, foi sugerido que a disbiose pode expressar microRNAs por meio da produção de citocinas e vias inflamatórias, levando à regulação negativa de genes supressores de câncer.
Associação
Uma das últimas descobertas é que a disbiose intestinal na carcinogênese da doença é observada desde o estágio inicial e altera a progressão do câncer. Além disso, mudanças dinâmicas no microbioma intestinal e metabólitos derivados de bactérias foram encontradas de acordo com a progressão do câncer de adenoma para carcinoma intramucoso, carcinoma invasivo submucoso e carcinoma avançado.
Os autores afirmam que isso pode representar uma mudança de paradigma para esclarecer a relação entre a microbiota intestinal e o câncer colorretal. “Também será possível ajuda para direcionar as mudanças na microbiota durante cada fase da carcinogênese da doença”, descrevem. Apesar dos achados, ainda não está claro se as mudanças metagenômicas são uma causa ou um resultado do câncer colorretal, embora a associação com a doença esteja se tornando cada vez mais evidente.
Métodos
A meta-análise sugere que métodos estatísticos não são um fator limitante no desenvolvimento de modelos preditivos clinicamente aplicáveis para diagnosticar câncer colorretal. Assim, tanto a microbiota intestinal quanto o metaboloma demonstraram ter potencial para métodos diagnósticos robustos no futuro. Entretanto, mais estudos podem ser necessários para avaliar a sensibilidade diagnóstica e a relação custo-eficácia para uma ampla aplicação clínica.
De acordo com os autores, quando se estuda a genômica do câncer com relação à detecção precoce, prevenção e tratamento, é preciso ter informações genômicas do microbioma, bem como anormalidades genéticas como mutações, variantes patogênicas e metilações aberrantes. “No entanto, antecipamos que o microbioma desempenhará um papel importante no futuro”, finalizam. O artigo ‘Microbiome and colorectal cancer in humans: a review of recent Studies’ foi publicado no Journal of the Anus, Rectum and Colon em janeiro de 2025.
