Por Adenilde Bringel
A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera raras as doenças que afetam até 1,3 em cada 2 mil nascidos vivos, e as estimativas indicam que essas enfermidades atinjam 5% a 6% das pessoas no mundo. Na América Latina, um estudo recente sugere que entre 40 e 50 milhões de indivíduos vivam com uma das cerca de 7 mil doenças raras já catalogadas. No Brasil, de acordo com o Ministério da Saúde, são aproximadamente 13 milhões de pessoas – ou 6% da população. Como a maioria dessas doenças é de origem genética e aparece na infância, é fundamental que pediatras conheçam esse universo de enfermidades para, ao menos, encaminhar precocemente os pacientes para centros de referência. E um desses centros é o Instituto da Criança e do Adolescente do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (ICr-HC-FMUSP). A médica pediatra Magda Carneiro Sampaio, presidente dos conselhos diretores do Instituto e do Centro Integrado de Doenças Genéticas (CIGEN), detalha algumas dessas doenças e ressalta que o conhecimento é fundamental para tratar e acompanhar essas crianças ao longo da vida.
Um levantamento recente do Instituto da Criança mostrou que 60% das internações no hospital eram em razão de doenças raras. Qual é a importância desse dado e o que reflete?
Próximo do Dia Mundial das Doenças Raras, celebrado em 29 de fevereiro – que é um dia raro – levantamos esses dados do nosso hospital já há alguns anos. Neste ano, a médica Cristina Grassiotto, coordenadora de uma das Enfermarias do Instituto, e a enfermeira Simone Pavani fizeram esse levantamento de todas as crianças internadas no Instituto da Criança nos meses de janeiro e fevereiro. O objetivo é ter um conhecimento mais amplo dos nossos pacientes para tratá-los melhor e, no caso das doenças raras, para trabalhar no sentido de ter mais testes genéticos para detectar essas doenças, porque o conhecimento é fundamental para que se possa tratar melhor esses doentes. E constatamos que 60% das crianças e adolescentes internados no nosso hospital, naquele período, tinham algum diagnóstico de doença rara. Desses, 5,5% ainda estavam sem diagnóstico, ou seja, aguardavam a elucidação do diagnóstico. Se imaginarmos que esses diagnósticos difíceis, em geral, também são doenças raras, podemos dizer que dois terços dos internados, naquele período, tinham doenças raras.
Das doenças catalogadas, quais são as mais prevalentes no ICr e em geral?
Existem as raras e as que se chamam de ultrarraras, mas grande parte dessas doenças que são detectadas pelo teste da triagem neonatal (o teste do pezinho) são aquelas que classificamos como menos raras. Gostaria de chamar a atenção, particularmente, para a doença falciforme ou anemia falciforme que, em algumas regiões do Brasil – de Minas Gerais para o Nordeste –, nem é considerada rara dentro do critério da Organização Mundial da Saúde, que também é adotado pelo Ministério da Saúde. Nossa grande doença genética é a doença falciforme, exatamente em razão da nossa ascendência africana. Agora, no Sul, por exemplo, a doença falciforme é uma doença rara. E o teste do pezinho é muito importante, porque é a primeira oportunidade que se tem de detectar essas doenças e de tratar ou dar uma orientação para uma melhor evolução. Agora, no nosso hospital, o perfil é completamente diferente. São casos graves, complexos. Pela ordem temos, em primeiro lugar, crianças com neoplasias. E é muito importante dizer que grande parte das neoplasias que encontramos aqui não são raras, como a leucemia, mas temos muitas neoplasias raras, a exemplo das doenças do sistema nervoso. Em seguida vem o grupo das hepatopatias, que são as doenças do fígado. E este caso é muito particular porque temos um grande serviço de transplante hepático pediátrico. E todas as crianças que tivemos submetidas a transplante hepático nesse período eram portadoras de alguma doença rara. No ano passado, inclusive, alcançamos 1.000 transplantes. Esse é um transplante intervivos na maior parte dos casos. A criança recebe parte do fígado que é doado por um adulto sadio, geralmente o pai, a mãe ou alguém que tenha compatibilidade – e o fígado do doador se regenera completamente. O nosso hospital tem um perfil muito particular em função da complexidade dos casos, por ser o maior hospital de referência do Estado de São Paulo.
Essas crianças têm uma chance de cura com o transplante?
Sim! A perspectiva é muito boa e fazemos acompanhamento de muitas crianças transplantadas e que já são adultos jovens com boa qualidade de vida. Temos, em média, 5 a 6 transplantes por mês e todas as crianças que foram transplantadas neste período tinham doenças raras. Temos outro grupo de transplante renal, mas, para a maior parte das crianças, esse transplante é menos frequente porque a disponibilidade do órgão é menor e precisa ser de outra criança. Como a criança não pode doar nem que a família toda autorize, a doação sempre é fruto de uma tragédia. Por essa dificuldade, temos um grande grupo de crianças aqui diariamente fazendo hemodiálise por causa de doenças renais, e quase todas são doenças genéticas raras. O perfil de doenças da criança e do adulto que fazem transplante hepático e renal é muito diferente. E, no caso de crianças e adolescentes, são quase todos por doenças raras. Preciso também dizer que temos um grande apoio da Força Aérea Brasileira (FAB) para fazer o transporte dessas crianças. Porque, no caso de transplantes hepáticos, temos de trazer o paciente e o doador. Geralmente, se traz um ou dois doadores, porque tem de ser uma pessoa jovem e saudável, pois é uma cirurgia grande.
As malformações também fazem parte das doenças raras?
Sim. Nosso levantamento encontrou um grupo de crianças com malformações cirúrgicas, malformações de trato do aparelho digestivo, de parede abdominal e de diafragma, que foram submetidas à correção cirúrgica. Na enfermaria de terapia intensiva neonatal, que tem 13 leitos, geralmente nove estão com crianças que nasceram com alguma malformação. Nosso grupo de cirurgia pediátrica é coordenado pela professora Ana Cristina Tannuri, que tem uma expertise enorme. As crianças encaminhadas têm, por exemplo, atresia de esôfago, hérnia diafragmática e gastrosquise – que é aquela criança que nasce com alguma falha na parede abdominal, com ‘o intestino para fora’. Esses casos também são raros, mas são muito bons porque, na sua maior parte, com uma cirurgia bem conduzida essas crianças podem ter uma evolução muito boa. E isso é muito importante que se diga.
Esses casos geralmente têm causa familiar?
De forma geral não são casos familiares. Mas isso ainda precisa ser mais bem explorado. Tudo é muito novo. Mas essas são doenças raras pelo conceito da OMS e são casos corrigidos nos bons serviços de cirurgia pediátrica, geralmente associados com uma boa unidade de terapia intensiva porque, para tratar uma criança que acabou de nascer com malformação, é preciso ser um especialista dentro de uma unidade hospitalar com boas condições. É uma equipe muito grande de cirurgiões e de intensivistas.
Em geral, essas crianças precisam do acesso a um bom hospital desde que nascem?
Sim, essas que têm as malformações em geral, da mesma forma que as cardíacas, já são vistas na ultrassonografia fetal. E a atitude mais correta é encaminhar para que nasçam em um centro onde a cirurgia possa ser feita o mais rápido possível. Por exemplo, na hérnia diafragmática a urgência é tão grande que a criança tem de nascer aqui no Instituto. Mas, em geral, elas nascem na clínica obstétrica do Instituto Central do Hospital das Clínicas e são encaminhadas para cá. Essas crianças vêm de todos os lugares do Brasil e, na maioria das vezes, as famílias são encaminhadas para cá.
Todas as doenças raras necessitam de internação?
Não, a maior parte das doenças raras não precisa de internação. A maioria ainda não tem nenhum tratamento, então, o que estamos propondo dentro do CIGEN é ter muita saúde digital, muita teleconsulta, com os médicos discutindo entre si sobre os casos. Estamos montando uma plataforma para teleinterconsultas, com o apoio da FAPESP. Assim, um médico de uma região longínqua que suspeite que o paciente tenha uma doença genética poderá fazer um cadastro do caso. Na teleconsulta, o paciente e a família podem estar presentes, mas é basicamente uma conversa entre dois ou mais médicos. Depois, vamos receber o sangue desse paciente para fazer o teste genético, que analisa o DNA. Como o DNA é uma molécula extraordinariamente resistente, pode transitar de um lado para o outro sem problema, até pelo correio comum. A professora Ester Sabino, do Laboratório Central do HC, é uma figura central nesse projeto juntamente com o grupo do Instituto de Biociências, coordenado pelas professoras Mayana Zatz e Maria Rita Passos Bueno, assim como o professor Alexander Jorge. Eles estão formando pessoas para fazer leitura e interpretação dos testes genéticos.
As doenças genéticas, em geral, podem ser consideradas raras?
Com exceção da Síndrome de Down, da doença falciforme em algumas regiões e da doença renal policística autossômica dominante, praticamente todas as doenças genéticas são raras.
Os pediatras conhecem as doenças raras para desconfiar que uma criança tem uma enfermidade desse tipo?
Esse é um conhecimento novo. Infelizmente, a genética clínica, que seria a área mais importante, ainda não é uma especialidade tão divulgada nas escolas de Medicina, mesmo na Faculdade de Medicina da USP. Mas o interesse está crescendo. Então, realmente é o pediatra quem tem de estar mais atento a esses casos porque, sendo doenças genéticas, a maioria já aparece cedo – embora existam casos menos graves que aparecem na vida adulta. Eu, por exemplo, aos 60 e poucos anos descobri que tenho uma deficiência de um dos componentes do sistema complemento. Tive um quadro inflamatório que parecia lúpus e, no fundo, era por causa dessa deficiência do componente C4. Portanto, não são todas as doenças que se descobrem na infância, mas a maioria é nesta fase da vida. E as mais graves também. O pediatra é um médico bom e atento, que vê a criança como um todo e inserida na família. Portanto, temos de despertar o interesse do pediatra para conhecer ainda mais sobre doenças raras. Tenho muito orgulho de ser pediatra de formação e de ser professora de Pediatria, porque é um médico comprometido, que gosta do seu doente, que suspeita e, geralmente, são casos de difícil diagnóstico.
Qual é a maior dificuldade da área?
O enfermeiro Marcos Tomazin Lopes, aqui no ICr, fez um estudo publicado em uma revista internacional para entender quais eram as maiores queixas dos pacientes e familiares. Ele mostra que realmente a maior queixa das mães, dos pediatras e dos especialistas é a demora em se chegar ao diagnóstico. O grande problema é a demora, que chamamos de via crucis do paciente com doença rara.
Em geral, quanto tempo o indivíduo leva para ter o seu diagnóstico?
Aqui no Brasil não temos ideia, mas são muitos anos, o que, naturalmente, piora o prognóstico de muitas das doenças. Mas isso está cada vez mais sendo abreviado, porque os testes genéticos começam a ficar mais disponíveis e menos caros, embora ainda sejam muito caros. Essa é outra queixa dos entrevistados: a dificuldade de acesso a testes genéticos e o valor desses testes.
O que essa demora pode significar em termos de agravamento do quadro de uma doença rara?
Pode ser muito ruim. Na área em que eu trabalho, com erros inatos da imunidade – também chamados de imunodeficiências primárias – pode significar a não sobrevida. Esses pacientes têm uma grande suscetibilidade às infecções, aliás, achamos hoje que grande parte desses pacientes vai a óbito sem diagnóstico. Felizmente, começa a haver a triagem neonatal ampliada e um dos testes da triagem neonatal ampliada detecta a imunodeficiência mais grave. Isso é muito bom, mas é apenas com a triagem neonatal ampliada, que envolve 51 doenças. O sistema privado de saúde já oferece, mas o SUS oferece somente em algumas cidades como, por exemplo, na cidade de São Paulo.
Existiria alguma forma de prevenir as doenças raras durante a gestação ou até antes da concepção?
Sim, a prevenção deve ser antes da gestação. Existe um processo chamado de aconselhamento genético, que é muito importante. E o meu sonho é que, depois do diagnóstico, se chame a mãe, o pai, a avó e outros membros da família e se faça uma consulta sobre aconselhamento genético, para que realmente entendam se aquela família tem consanguinidade e risco de recorrência da doença. Às vezes, os familiares não sabem muito bem, mas são oriundos de uma mesma cidade pequena, dos mesmos troncos, das mesmas famílias. Primos se casam muitas vezes – sem nenhuma crítica, porque é uma questão cultural. Falo com tranquilidade, porque sou nordestina: no Nordeste e em Minas Gerais, nos sertões profundos, existe realmente essa cultura de casamento consanguíneo. Isso está diminuindo, porque as pessoas hoje se movimentam, se mudam e as mulheres têm mais autonomia. Tem alguns trabalhos muito interessantes e um deles é da professora Maria Rita Passos Bueno, que também é membro do CIGEN, que fez um levantamento mostrando os locais de grande consanguinidade no Brasil. Quase todas as doenças raras genéticas são doenças autossômicas recessivas, quer dizer, a criança tem de receber os dois genes alterados. E é lógico que se é filho de um casal que tem parentesco, a chance de isso acontecer é muito maior. Uma orientação geral é que primos não se casem.
O problema pode acontecer com mais de um filho?
Infelizmente acontece, porque não se faz o diagnóstico. Temos aqui, inclusive, famílias fazendo o diagnóstico no segundo, no terceiro dos irmãos. Também há poucos centros de doenças raras, ainda. Os testes genéticos, principalmente o teste chamado de exoma (feito por sequenciamento de nova geração), foram desenvolvidos nos primeiros anos deste milênio e se tornaram mais acessíveis depois de 2010. É muito recente. Mas o aconselhamento genético é fundamental. E outro alvo do CIGEN é preparar muita gente para fazer aconselhamento genético. Em outros países, quem faz o aconselhamento genético é a enfermeira com especialização em genética e que sabe muito bem como lidar com a família. Então, espero que daqui a um pouco possamos oferecer cursos para que esse meu sonho de aconselhamento genético se concretize. É importante dizer que o SUS já paga essa consulta de aconselhamento! Porque, veja, se um indivíduo tem determinada doença ligada ao cromossomo X, e for menino, o risco é 50% de nascer afetado. É preciso explicar isso aos membros da família e deixar claro que não é para incutir culpa, mas para evitar outros casos.
Meninas e meninos têm o mesmo risco para doenças raras?
Quase todas as doenças, pelo menos na Pediatria, são mais comuns em meninos. Existem algumas poucas que são mais comuns em meninas, muito poucas. Inclusive na minha área são muitas e são graves aquelas ligadas ao cromossomo X. O que ocorre é que as mulheres são portadoras, mas são sadias, no entanto, passam o gene alterado para os filhos. É o caso da hemofilia, por exemplo. A doença ligada ao cromossomo X acomete só meninos, mas é muito importante o aconselhamento genético, porque as meninas são portadoras do gene mutado. Por exemplo, naquela família o menino está afetado e a irmã não está, mas ela pode ser portadora do gene. E aí, quando ela tiver um filho, vai passar esse gene para a criança.
O que falta, na sua opinião, para ampliar a oferta de investigação genética?
Um dos problemas graves que a gente tem no Brasil é o baixo número de geneticistas clínicos. Um levantamento coordenado pelo professor Mario Scheffer, em 2023, mostrou que existem apenas 342 geneticistas no Brasil inteiro e muito mal distribuídos, predominando no Sul e Sudeste, e em algumas capitais do Nordeste. Na Amazônia há muito poucos geneticistas. Então, isso é outra limitação grande.
Como atrair médicos para essa área?
É uma área tão empolgante que acho que vai começar a atrair mais médicos. Temos uma residência de genética clínica de acesso direto na Faculdade de Medicina da USP, tanto em São Paulo quanto em Ribeirão Preto. É disso que precisamos para formar geneticistas e distribuí-los melhor pelo Brasil. E nem precisa de estrutura física para trabalhar, porque esse especialista pode discutir o caso com colegas de grandes centros via teleconsulta, colher o sangue e enviar para fazer o exame de DNA em outros locais. Estamos montando uma estrutura assim no Hospital das Clínicas.
Quais são os sinais que indicam ao médico que uma criança tem uma condição rara?
Em geral, são doenças de difícil diagnóstico. Mas, em várias áreas estão se desenvolvendo sinais de alerta para determinados grupos de doenças. Por exemplo, os sinais de alerta para as imunodeficiências primárias, no primeiro ano de vida, podem ser uma infecção muito grave, persistente ou de repetição; reações adversas a vacinas, em especial BCG; doença autoimune ou manifestação de inflamação exacerbada, incluindo quadro febril sepse-símile sem agente infeccioso; tamanho anormal de órgãos linfoides; lesões cutâneas extensas; diarreia crônica com déficit de crescimento; cardiopatia congênita; atraso na queda do coto umbilical maior que 30 dias; história familiar de imunodeficiência ou óbitos precoces por infecção e alterações laboratoriais persistentes. Esses 10 sinais podem ajudar um pediatra a pensar que essa criança pode ter uma imunodeficiência primária, que hoje é chamada de erro inato da imunidade. No Brasil, existe uma rede nacional que é o Consórcio Brasileiro de Centros de Referência em Erros Inatos da Imunidade (CoBEII), para onde encaminhar. E tem muita gente no Nordeste, inclusive, a presidente do CoBEII fica em Fortaleza. Essa ajuda mútua e essas redes de médicos conversando entre si são fundamentais para se ampliar o conhecimento de todas essas doenças.
Em geral, as crianças amamentadas, mesmo que tenham alguma doença rara, ficam menos doentes?
O leite materno é o alimento ideal, mas eu não teria dados para responder a essa sua pergunta. O aleitamento natural é fundamental para a saúde da criança, e cada dia mais se comprova o quanto esta prática é importante. A amamentação é considerada como a medida mais eficaz para que a criança tenha uma boa microbiota, a qual parece ser crítica para uma boa saúde ao longo da vida e, ao contrário, uma microbiota ‘má’ tem sido associada com muitas doenças. A família toda precisa ter muita consciência da importância do aleitamento natural e apoiar a mãe. O leite materno é um alimento vivo, tem células vivas, tem probióticos, ou seja, contém bactérias ‘boas’, e ainda transmite oligossacarídeos, que são prebióticos e, assim, favorecem o crescimento desses microrganismos. Uma das últimas teses que foi desenvolvida aqui no nosso Instituto mostra que, quando a criança está com uma infecção respiratória aguda, o leite de sua mãe contém mais células e níveis mais altos de anticorpos, ou seja, parece que se torna ainda mais protetor! Portanto, o aleitamento natural é uma das medidas mais eficazes, junto com as vacinas, para garantir uma boa saúde atual e futura para as crianças. •
